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宜合瑞 二甲雙胍維格列汀片(Ⅱ)

請仔細(xì)閱讀(宜合瑞 二甲雙胍維格列汀片(II) 850mg/50mg*30片)的作用說明，并在藥師指導(dǎo)下購買和使用。
【藥品名稱】
通用名稱：二甲雙胍維格列汀片
漢語拼音：Erjiashuanggua Weigelieting Pian
【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為鹽酸二甲雙胍和維格列汀�；钚猿煞郑蝴}酸二甲雙胍。
【性狀】二甲雙胍維格列汀片(II)(850mg/50mg)：本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。二甲雙胍維格列汀片(II)(1000mg/50mg):本品為深黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
【適應(yīng)癥】本品配合飲食和運(yùn)動治療，用于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不佳或正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。
【規(guī)格】二甲雙胍維格列汀片(II)(850mg/50mg)：每片含鹽酸二甲雙胍850mg和維格列汀50mg。
【用法用量】
成人
本品用于降糖治療時(shí)，劑量應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、療效和對藥物的耐受程度個(gè)性化定制，但維格列汀最大日劑量不得超過推薦的100mg。通常的給藥方案是，每日兩次，早晚各一片。用餐時(shí)或飯后服用本品可減輕二甲雙胍胃腸道癥狀(參見【藥代動力學(xué)】)。如果漏服本品，應(yīng)在記起的時(shí)候盡快補(bǔ)服，但同一天總共不得服用兩倍劑量的本品。對于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不佳患者:本品的起始劑量相當(dāng)于維格列汀50mg每日兩次(日總劑量100mg)，再加上正在服用的二甲雙胍的劑量。對于正同時(shí)接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療需要更換為本品的患者:本品的起始劑量應(yīng)根據(jù)正在服用的維格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。(其余詳見說明書)。
【不良反應(yīng)】尚無本品的臨床療效試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但試驗(yàn)表明本品與聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片和二甲雙胍片具有生物等效性。以下數(shù)據(jù)來源于聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片與二甲雙胍片的研究，該研究中維格列汀片作為二甲雙胍片的添加治療藥物。尚無維格列汀治療中添加二甲雙胍的研究。安全性特征總結(jié)：大部分不良反應(yīng)為輕度或一過性，無需中止治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡、種族、暴露時(shí)間或日劑量存在關(guān)聯(lián)性。在使用維格列汀片過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以得到，50mg維格列汀每日一次給藥組、50mg維格列汀每日兩次給藥組和所有的對照組，ALT或AST評價(jià)結(jié)果≥3xULN的發(fā)生率(即連續(xù)2次檢測結(jié)果或末次治療期訪視的檢測結(jié)果出現(xiàn)上述異常)分別為0.2%、0.3%和0.2%。即使出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，患者一般無癥狀，亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。(其余請?jiān)斠娬f明書)。
【禁忌】
1.已知對維格列汀、二甲雙胍或本品中任一成份過敏者。
2.乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。
3.重度腎功能不全(eGFR<45m/(min-1.73m2)患者，以及其他可改變腎功能的急性病癥患者(如脫水、重度感染、休克或血管內(nèi)注射碘對比劑)。
4.患有可引起組織缺氧的急性或慢性疾病的患者，如:心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。
5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者。
6.酒精中毒患者。
7.哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】對需要胰島素治療的患者，本品不能替代胰島素。本品不適用于1型糖尿病患者。
心力衰竭
尚無維格列汀用于NYHA心功能II-IV級患者的臨床試驗(yàn)，因此，不推薦此類患者使用。二甲雙胍不得用于心力衰竭患者，因此，此類患者人群禁用本品。
維格列汀
肝損傷：不推薦肝損傷患者(包括開始給藥前ALT或AST>正常值上限2.5倍的患者)使用維格列汀(參見【用法用量】、【禁忌】和【藥物相互作用】)。
肝酶監(jiān)測：在使用維格列汀過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(LFT)結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對患者進(jìn)行肝功能檢測，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需每三個(gè)月測定一次患者的肝功能，此后需定期檢測。應(yīng)對出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進(jìn)行復(fù)查,以確證檢測結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的AST或ALT超過ULN的3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品。停止使用本品且LFT結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不能重新開始使用本品。
皮膚疾病
在猴的維格列汀非臨床毒理研究中報(bào)告了皮膚損害包括四肢起泡和潰瘍(參見【藥理毒理】)。但臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)皮膚損害發(fā)生率增加，在糖尿病皮膚并發(fā)癥患者中數(shù)據(jù)有限。另外.據(jù)報(bào)道，上市后有報(bào)告大皰性和剝脫性皮膚損害。因此，推薦糖尿病患者保持常規(guī)護(hù)理、監(jiān)測皮膚疾病，如起泡或潰瘍。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀:持續(xù)、重度腹痛。據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時(shí)，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀:持續(xù)、重度腹痛。據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時(shí)，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
二甲雙胍
乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一種極為罕見但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，最常伴發(fā)急性腎功能惡化或心肺疾病或膿毒癥。二甲雙胍蓄積可引起急性腎功能惡化和乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加�；颊甙l(fā)生脫水時(shí)(例如，因重度腹瀉或嘔吐、發(fā)熱或液體攝入減少)，應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)并立即就醫(yī)。應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療的患者應(yīng)該慎用可能嚴(yán)重?fù)p害腎功能的藥品(例如降壓藥、利尿劑和NSAIDs)。乳酸酸中毒的其他風(fēng)險(xiǎn)因素有過量飲酒、肝功能不全、沒有得到有效控制的糖尿病、酮癥、長時(shí)間禁食、任何可能導(dǎo)致缺氧的疾病、合用可能導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥品(參見【禁忌】和【藥物相互作用】)。
乳酸酸中毒的診斷應(yīng)該告知患者和/或看護(hù)人乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。乳酸酸中毒的主要癥狀為酸中毒性呼吸困難、腹痛、肌肉痙攣、無力和體溫降低.進(jìn)而出現(xiàn)昏迷。如果發(fā)生疑似癥狀，患者應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)并立即就醫(yī)�；�驗(yàn)結(jié)果的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:血液pH值(<7.35)下降、增加的血漿中乳酸水平(>5mmol/L)、陰離子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)，應(yīng)立即停止使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，同時(shí)將患者收治入院(參見【藥物過量】)。
腎功能監(jiān)測
應(yīng)該在開始治療之前及開始治療之后(定期)評估eGFR(參見用法用量)。eGFR<45ml/(min-1.73m2)的患者不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，患有改變腎功能疾病的患者應(yīng)該暫時(shí)停用含二甲雙胍產(chǎn)品(參見【禁忌】)。目前已知二甲雙胍主要通過腎臟排泄。二甲雙胍在患者體內(nèi)的蓄積程度和出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)與其腎功能損傷程度成正比。因?yàn)殡S著年齡的增長，腎功能將逐漸減弱，老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎摸索給藥劑量，以求找到能夠有效控制血糖的最低用藥劑量，同時(shí)還須定期對老年患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)患者的腎功能可能受損時(shí)，如患者開始使用抗高血壓藥物或利尿劑，或開始接受NSAID(非甾體抗炎藥物)治療時(shí)，此時(shí)使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在本品給藥前應(yīng)對患者的腎功能進(jìn)行評估，此后腎功能正常的患者應(yīng)至少每年檢查一次。肌酐清除率處于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年檢查2-4次。此外，當(dāng)患者預(yù)期腎功能不全使用本品時(shí)，應(yīng)對其腎功能進(jìn)行更加頻繁的檢查。如果有跡象表明患者出現(xiàn)腎損傷，則應(yīng)立即停藥�？赡苡绊懩I功能或二甲雙胍體內(nèi)清除的合并用藥合并用藥可能會影響患者的腎功能，結(jié)果導(dǎo)致明顯的血液動力學(xué)改變或影響二甲雙胍的體內(nèi)清除，如合并使用以陽離子的形式通過腎小管分泌排出的藥物就應(yīng)特別慎重(參見【藥物相互作用】)。
含碘造影劑的血管內(nèi)給藥
血管內(nèi)注射含碘造影劑可能導(dǎo)致造影劑誘導(dǎo)的腎病，繼而導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行放射性檢查前檢查過程中和檢查結(jié)束后48小時(shí)內(nèi)不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)，僅當(dāng)對患者的腎功能進(jìn)行再次評估確定一切穩(wěn)定后才能恢復(fù)用藥(參見【用法用量】和【藥物相互作用】)。
低氧狀況
心血管虛脫(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他與缺氧相關(guān)的疾病均可能引起乳酸酸中毒，還可能導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。如果正在接受含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療的患者出現(xiàn)上述情況，應(yīng)立即停藥。
外科手術(shù)
于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下進(jìn)行手術(shù)時(shí)，必須停用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)(不限制食物和液體攝入的小手術(shù)除外)，術(shù)后48小時(shí)之后或直到患者重新開始口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑之后且腎功能重新評價(jià)結(jié)果顯示穩(wěn)定才能恢復(fù)用藥。
乙醇攝入
已知乙醇能夠增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的作用。應(yīng)警告患者在服用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)的同時(shí)不能過量攝入乙醇。乙醇中毒可導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在空腹、營養(yǎng)不良或肝功能不全情況下。
肝功能不全
由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同時(shí)伴有肝功能不全，且二甲雙胍具有誘發(fā)患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在一般情況下，臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示患有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)。
維生素B12含量
二甲雙胍可能會導(dǎo)致約7%的患者血清中維生素B12的含量降低而無任何臨床癥狀。上述改變在極罕見的情況下可能會導(dǎo)致貧血，二甲雙胍停止給藥和/或補(bǔ)充維生素B12后，患者出現(xiàn)的貧血即可迅速恢復(fù)正常�；颊咴陂_始接受含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療后，應(yīng)至少每年檢測一次血常規(guī)，當(dāng)檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)評估和處理。某些患者(如，維生素B12或鈣攝取或吸收不足)可能較易于出現(xiàn)維生素B12缺乏。針對這些患者，應(yīng)至少每年對其血清中維生素B12的含量進(jìn)行2-3次檢測。此前病情已經(jīng)得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀況改變。當(dāng)此前使用本品能夠較好控制病情的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異�；蚺R床疾病(特別是含糊不清或無法確定的疾病)時(shí)，應(yīng)迅速評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出現(xiàn)上述情況，則需立即停止本品給藥。同時(shí)應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)闹委煛?br /> 低血糖
本品單獨(dú)給藥后，患者一般不會出現(xiàn)低血糖癥狀，但是當(dāng)其熱量攝入不足、過度運(yùn)動后沒有及時(shí)補(bǔ)充能量或飲酒后，可能會出現(xiàn)這一情況。老年人、過度疲勞或營養(yǎng)不良、腎上腺或垂體腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出現(xiàn)低血糖癥狀。老年患者和使用β-腎上腺素受體阻斷劑的患者出現(xiàn)的低血糖癥狀可能較難分辨。
血糖控制無效
當(dāng)采用某種糖尿病治療方案使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)的患者暴露于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等，可能出現(xiàn)暫時(shí)性的血糖控制無效。在這種情況下，如、有必要可以暫時(shí)使用胰島素代替本品。當(dāng)患者從應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后再重新使用本品。
對駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無對駕駛和機(jī)械操作能力影響研究�；颊呖赡艹霈F(xiàn)頭暈不良反應(yīng)，因此，應(yīng)避免駕駛機(jī)動車或操作機(jī)械。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)較少。動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀具有生殖毒性.而二甲雙胍無生殖毒性。在對維格列汀和二甲雙胍進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均不具有致畸性，但是在對親代動物沒有毒性的劑量水平即可觀察到藥物對胎仔的毒性(參見【藥理毒理】)。本品對人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)目前尚不知曉。妊娠期間禁用本品。
哺乳期
動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，二甲雙胍和維格列汀能夠通過乳汁分泌。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌;二甲雙胍能夠通過乳汁分泌，但分泌量較低。由于二甲雙胍存在導(dǎo)致新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，且維格列汀在人類中應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累有限，因此在哺乳期不可使用本品(參見【禁忌】)。
生育力
尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無可靠參考文獻(xiàn)。
【兒童用藥】不推薦兒童和青少年(<18歲)使用本品。尚未確定本品在18歲以下青少年和兒童中的安全性和有效性，尚無可靠參考文獻(xiàn)。
【老年患者用藥】
老年人(≥65歲)
由于二甲雙胍通過腎臟排泄，而老年人可能腎功能減弱，因此老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行腎功能監(jiān)測。應(yīng)根據(jù)老年患者的腎功能調(diào)整本品的劑量(參見【用法用量】、【禁忌】和【藥代動力學(xué)】)。
【藥物相互作用】未對本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。以下內(nèi)容為本品中各有效成份的藥物相互作用信息。
維格列江：
維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的幾率較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素P(CYP)450酶系的底物，其對CYP450酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不可能與活性成份為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。
與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用:
臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與上述口服抗糖尿病藥物同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。
地高辛(P-糖蛋白底物)和華法林(CYP2C9底物):
在健康受試者中進(jìn)行的藥物間相互作用研究的結(jié)果表明未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。但是，在目標(biāo)人群尚不確定。
與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用:在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。與其它口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素甲狀腺產(chǎn)物和擬交感神經(jīng)藥物。
二甲雙胍：
不建議合用的藥物
急性酒精中毒情況下(尤其是空腹、營養(yǎng)不良或肝功能不全患者中)。本品二甲雙胍成份使乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。避免飲酒和含酒精的藥品(參見【注意事項(xiàng)】)。經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物(如西咪替丁)可能與二甲雙胍之間產(chǎn)生競爭共同腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致二甲雙胍消除延長，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。健康志愿者研究顯示西咪替J400mg每日兩次，二甲雙胍全身暴露量(AUC)增加50%。因此，在糖尿病治療期間，需聯(lián)合經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物治療時(shí)，密切監(jiān)測血糖控制，按建議的方法調(diào)整劑量。血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者在檢查時(shí)或開始前應(yīng)暫停含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)至少48小時(shí)，在重新評估腎功能確定穩(wěn)定的情況下可重新使用本品治療(參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】)。需謹(jǐn)慎合用的藥物某些藥物對腎功能有不良影響，這可能增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，例如NSAID.包括選擇性環(huán)氧化酶(COX)II抑制劑、ACE抑制劑、血管緊張素1I受體拮抗劑和利尿劑特別是髓袢利尿劑。當(dāng)開始應(yīng)用這類藥物或這類藥物合用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)時(shí).需要密切監(jiān)測腎功能。某些藥物治療往往會產(chǎn)生高血糖和可能導(dǎo)致血糖控制失敗。此類藥物包括噻嗪類和其他利尿藥皮質(zhì)類固醇類、吩噻嗪類、甲狀腺藥物、雌激素口服避孕藥苯妥英煙酸、腎上腺素受體激動藥鈣通道阻滯藥以及異煙肼。應(yīng)告知患者并定期監(jiān)測血糖尤其在開始治療時(shí)。必要時(shí)，聯(lián)合治療時(shí)需調(diào)整本品劑量或中止治療。未血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑具有降血糖作用。必要時(shí)，與其他藥物聯(lián)合治療期間，需調(diào)整抗高血糖藥物劑量或中止治療。
【藥物過量】目前尚無本品藥物過量的數(shù)據(jù)。
維格列汀
維格列汀藥物過量的資料有限。
癥狀
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的維格列汀漸增劑量耐受性研究中，連續(xù)10天給予受試者維格列汀該項(xiàng)研究結(jié)果能夠提示維格列汀藥物過量后可能出現(xiàn)的癥狀。在400mg劑量組中，有3例患者出現(xiàn)肌肉痛，個(gè)別患者出現(xiàn)輕度和暫時(shí)性的感覺異常、發(fā)熱、水腫和暫時(shí)性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中.有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶(CPK).AST.C-反應(yīng)蛋白(CRP)和肌紅蛋白水平升高。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時(shí)出現(xiàn)了感覺異常。在試驗(yàn)藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療，能夠自行恢復(fù)。
二甲雙胍
曾出現(xiàn)過二甲雙胍用藥過量.包括攝入50g以上用量。約10%病例報(bào)告低血糖但未發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍存在關(guān)聯(lián)性。二甲雙胍用藥過量后，約32%病例報(bào)告乳酸酸中毒。二甲雙胍具有可透析性，良好血液動力學(xué)條件下清除率達(dá)170ml/min.因此，二甲雙肛用藥過量患者可采用血液透析清除藥物蓄積。用藥過量時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br /> 處置
除去二甲雙胍最有效的方法為血液透析。盡管維格列汀的主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)能夠通過血液透析去除，但是無法通過血液透析除去維格列汀。針對維格列汀過量，推薦采用支持性療法。
【藥理毒理】藥理作用
本品為維格列汀和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。
維格列汀：維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的含量升高。通過增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加B-細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增加a細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，本品能夠通過增加腸降血糖素的含量增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。已知GLP-1含量增加能夠?qū)е孪�化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
二甲雙胍
是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖�？梢种聘翁窃�的異生，減少小腸吸收葡萄糖并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島索的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。
毒理研究
維格列�。喝�給藥后觀察到心沖動傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，藥物的無效應(yīng)劑量(NO-effects dose)為15mg/kg (為人體暴露水平的7倍，根據(jù)Cmax折算)大鼠和小鼠給藥后觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無效應(yīng)劑量在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg(根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍)以及750mg/kg(為人體暴露水平的142倍)。犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便，粘液便，腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量水平(NO-effects level)。在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性研究中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，觀察到動物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢(手，足、耳部和尾部)。在5mg/kg/天劑量(約相當(dāng)于給藥劑量為100mg時(shí)，藥物在人體內(nèi)的暴露水平)組的試驗(yàn)動物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗(yàn)動物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當(dāng)給藥劑量≥20mg/kg/天(約相當(dāng)于給藥劑量為100mg時(shí)，藥物在人體內(nèi)暴露水平的3倍)時(shí)，動物出現(xiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量≥80mg/kg/天，試驗(yàn)動物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組試驗(yàn)動物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)。
遺傳毒性
在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。
生殖毒性
在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育毒性研究，未發(fā)現(xiàn)維格列汀對大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。通過大鼠和家兔試驗(yàn)評價(jià)了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形同時(shí)伴親代動物體重指標(biāo)減輕.無效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為75mg/kg(為人體暴露水平的10倍)。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況.其無效應(yīng)劑量(NO-effects dose)為50mg/kg(為人體暴露水平的9倍)。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥≥150mg/kg時(shí)觀察到親代動物毒
性，同時(shí)包括了子代(F1)動物體重一過性減輕以及自主活動減少。
致癌性
在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)2年的維格列汀致癌性研究。大鼠口服劑量達(dá)900mg/kg(約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的200倍)，未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動物的腫瘤發(fā)生率。在小鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)2年的維格列汀致癌性研究。小鼠口服劑量高達(dá)1000mg/kg(約相當(dāng)于在最高推薦給
藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的240倍)。當(dāng)無效應(yīng)劑量(NO-effects dose)為500mg/kg(人體暴露水平的59倍)和100mg/kg(人體暴露水平的16倍)時(shí)，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個(gè)種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時(shí)的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。
二甲雙胍
遺傳毒性:二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。
生殖毒性:給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。
致癌性:大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。這是大鼠中種常見的自發(fā)的生殖道損傷:該損傷對人體的毒性和致癌性研究結(jié)果未知。
復(fù)方研究
犬13周經(jīng)口給藥毒性試驗(yàn)中，維格列汀/二甲雙胍給藥劑量分別2/2.5、5/50、10/100、10/0、0/100mg/kg。維格列汀每天給藥10mg/kg和二甲雙胍每天給藥100一50mg/kg.單獨(dú)給藥或復(fù)方給藥13周，雄性犬可耐受。由于二甲雙胍每天單獨(dú)給藥100→50mg/kg或與維格列汀10mg/kg合并給藥，發(fā)現(xiàn)前列腺重量減輕和/或酮尿，該試驗(yàn)條件下，雄性動物未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為每天給藥5/50mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。由于二甲雙胍每天給藥100一50mg/kg或50mg/kg，單獨(dú)給藥或維格列汀合并給藥，發(fā)現(xiàn)雌性動物死亡、低血糖征狀.體重減輕和/或食欲減退，該試驗(yàn)條件下，雌性動物的NOAEL為每天給藥2.5/25mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。二甲雙胍單獨(dú)給藥或與維格列汀合并給藥，未發(fā)現(xiàn)與復(fù)方制劑相關(guān)的新增藥物毒性。
【藥代動力學(xué)】
二甲雙胍維格列江片
吸收：本品(850mg/50mg和1000mg/50mg)與相應(yīng)劑量的二甲雙胍和維格列汀單藥片劑聯(lián)用具有生物等效性。食物對本品中維格列汀的吸收程度和吸收速度沒有影響。當(dāng)與食物同時(shí)服用時(shí)，本品(50mg/1000mg)中二甲雙胍的吸收程度和吸收速度降低，其中Cmax減少26%、AUC減少7%，Tmax延遲，由2.0小時(shí)延至4.0小時(shí)。下文中給出了本品中各種活性成份的藥代動力學(xué)性質(zhì)。(其余請?jiān)斠娬f明書)。
【貯藏】密封，常溫(30℃以下)干燥處保存。
【包裝】鋁箔泡罩包裝，30片/盒。
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160356
【生產(chǎn)企業(yè)】Novartis Pharma Produktions GmbH