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多澤潤 達可替尼片

【警示】請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用！
【產(chǎn)品名稱】達可替尼片
【商品名/商標(biāo)】多澤潤
【規(guī)格】15mg*30片
【主要成份】達可替尼。
【性狀】多澤潤達可替尼片為藍色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【功能主治/適應(yīng)癥】單藥用于表皮生長因子受體(EGFR)19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。
【用法用量】患者選擇：多澤潤達可替尼片應(yīng)在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。必須基于腫瘤樣本經(jīng)充分驗證的檢測方法證實為EGFR 19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變陽性的患者方可使用。推薦劑量：本品的推薦劑量為每日一次口服45mg，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。本品可與食物同服，也可不與食物同服(見[藥代動力學(xué)])。每天在大致相同的時間服用本品。如果患者嘔吐或漏服一劑，不應(yīng)追加劑量或補充服用漏服劑量，而應(yīng)在下一次的服藥時間服用規(guī)定劑量。
【不良反應(yīng)】以下藥物不良反應(yīng)在本說明書的其他部分另有描述：間質(zhì)性肺病(見[注意事項])、腹瀉(見[注意事項])、皮膚不良反應(yīng)(見[注意事項])。
【禁忌】無。
【注意事項】一、間質(zhì)性肺病(ILD)：使用多澤潤達可替尼片治療的患者曾發(fā)生過嚴(yán)重和致命的ILD/肺炎，其在394名接受本品治療的患者中發(fā)生率為0.5%；其中，0.3%的病例致死。監(jiān)測患者預(yù)示ILD/肺炎的肺部癥狀。在呼吸系統(tǒng)癥狀惡化且可能預(yù)示ILD(例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱)的患者中暫時停用本品并立即進行ILD的診斷。如果確診為任何級別的ILD，則永久停用本品(見[不良反應(yīng)])。二、腹瀉：使用本品治療的患者曾發(fā)生過嚴(yán)重和致命的腹瀉。在394名接受本品治療的患者中，腹瀉的發(fā)生率為86%；其中，11%的患者報告了3或4級腹瀉，0.3%的病例致死。對于≥2級腹瀉，請暫時停用本品，直到恢復(fù)至≤1級，然后根據(jù)腹瀉嚴(yán)重程度，按相同劑量水平或降低一個劑量水平繼續(xù)服用本品(見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。對于腹瀉患者，立即開始止瀉治療(洛哌丁胺或鹽酸地芬諾酯與硫酸阿托品)。三、皮膚不良反應(yīng)：使用本品治療的患者曾發(fā)生過皮疹和剝脫性皮膚反應(yīng)。在394名接受本品治療的患者中，皮疹的發(fā)生率為78%；21%的患者報告了3或4級皮疹。7%的患者報告了不同嚴(yán)重程度的剝脫性皮膚反應(yīng)。1.8%的患者報告了3或4級剝脫性皮膚反應(yīng)。對于持續(xù)性2級或任何3或4級皮膚不良反應(yīng)，請暫時停用本品，直到恢復(fù)至≤1級，然后根據(jù)皮膚不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，按相同劑量水平或降低一個劑量水平繼續(xù)服用本品(見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。皮疹和剝脫性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能會隨著陽光照射而增加。開始使用本品時，請同時使用保濕霜并采取適當(dāng)?shù)拇胧┓罆�。一旦發(fā)生1級皮疹后，開始使用局部抗生素和局部類固醇治療。出現(xiàn)≥2級皮膚不良反應(yīng)后，開始口服抗生素治療。四、胚胎-胎兒毒性：根據(jù)動物研究的結(jié)果及其作用機制，妊娠女性服用本品可對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服一定劑量(暴露量接近45mg人類用藥劑量的暴露量)達可替尼后，導(dǎo)致著床后流產(chǎn)和胎兒體重下降的發(fā)生率增加。EGFR信號傳導(dǎo)的缺失導(dǎo)致動物的胚胎死亡以及出生后死亡。應(yīng)告知妊娠女性本品對胎兒有潛在風(fēng)險。建議具有生育能力的女性接受本品治療期間采取有效的避孕措施，并持續(xù)至服用最后一劑本品后至少17天(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
【藥物相互作用】其他藥物對本品的影響：與PPI同時使用會降低達可替尼的濃度，從而可能降低本品的療效。避免本品與PPI同時使用�？墒褂镁植孔饔玫目顾釀┗騂2受體拮抗劑，作為PPI的替代品。在服用H2受體拮抗劑至少6小時前或至少10小時后給予本品(見[用法用量]和[藥代動力學(xué)])。本品對CYP2D6底物的影響：同時使用本品會增加CYP2D6底物藥物的濃度(見[藥代動力學(xué)])，從而可能增加這些藥物的毒性風(fēng)險。避免同時使用多澤潤達可替尼片與CYP2D6底物，因為CYP2D6底物濃度略微增加可能產(chǎn)生嚴(yán)重的或危及生命的毒性。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：風(fēng)險總結(jié)：根據(jù)動物研究的結(jié)果及其作用機制，妊娠女性服用多澤潤達可替尼片可對胎兒造成傷害(見[藥理毒理])。目前尚無有關(guān)妊娠女性服用本品的數(shù)據(jù)。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服一定劑量(暴露量接近45mg人類用藥劑量的暴露量)達可替尼后，導(dǎo)致著床后流產(chǎn)和胎兒體重下降的發(fā)生率增加(見數(shù)據(jù))。EGFR信號傳導(dǎo)的缺失導(dǎo)致動物的胚胎死亡以及出生后死亡(見數(shù)據(jù))。應(yīng)告知妊娠女性本品對胎兒有潛在風(fēng)險。數(shù)據(jù)：動物數(shù)據(jù)：器官形成期間，妊娠大鼠每日口服5mg/kg/天(約為建議人用劑量時暴露量(華于曲線下面積[AUC]的1.2倍)達可替尼后，導(dǎo)致著床后流產(chǎn)、母體毒性以及胎兒體重下降的發(fā)生率增加。小鼠模型中的EGFR被破壞或消耗，表明EGFR在生殖和發(fā)育過程(包括胚泡植入、胎盤發(fā)育和胚胎-胎兒出生后存活和發(fā)育)中至關(guān)重要。小鼠胚胎-胎兒或母體EGFR信號傳導(dǎo)的降低或消除會阻礙植入，而且會在妊娠的各個階段(通過對眙盤發(fā)育的影響)導(dǎo)致胚胎-胎兒流產(chǎn)、發(fā)育異常、活胎早亡以及胚胎/新生兒的多個器官發(fā)育不良。哺乳期婦女：風(fēng)險總結(jié)：目前尚無有關(guān)人乳中是否存在達可替尼或其代謝物或他們對母乳喂養(yǎng)嬰兒或乳汁產(chǎn)生的影響的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)因本品導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)告知女性在使用本品治療期間及治療結(jié)束后至少17天內(nèi)不要哺乳。具有生育能力的女性和男性：妊娠檢查：使用本品之前，首先確定具有生育能力的女性的妊娠狀態(tài)。避孕：妊娠女性使用多澤潤達可替尼片可能會給胎兒帶來傷害。女性：應(yīng)告知具有生育能力的女性在接受本品治療期間及最后一次給藥后至少17天內(nèi)使用有效的避孕措施。
【老年患者用藥】5項臨床研究[ARCHER 1050(N=227)、研究A7471009(N=38)、研究A7471011(N=83)、研究A7471028(N=16)和研究A7471017(N=30)]中，患有EGFR突變陽性NSCLC的患者(N=394)每日口服一次45mg的本品，其中≥65歲的患者占40%。對該群體進行的探索性分析表明，≥65歲的患者與65歲以下的患者相比，3和4級不良反應(yīng)的發(fā)生率較高(67%比56%)，且給藥中斷(<53%比45%)和停用(24%比10%)的頻率較高。
【兒童用藥】尚未確定兒童使用多澤潤達可替尼片的安全性和有效性。
【藥理毒理】藥理作用：達可替尼是人表皮生長因子受體家族(EGFR/HER1、HER2和HER4)和某些EGFR激活突變體(19號外顯子缺失或21號外顯子L858R置換突變)的激酶活性的不可逆抑制劑。體外試驗顯示，達可替尼在臨床相關(guān)濃度時可抑制DDRI、EPHA6、LCK、DDR2、MNK1的活性。達可替尼呈劑量依賴性地抑制EGFR、HER2的自身磷酸化，抑制小鼠皮下接種的人異種移植腫瘤(HER家族靶標(biāo)包括突變的EGFR驅(qū)動)的生長。顱內(nèi)接種人異種移植腫瘤(擴增的EGFR驅(qū)動)的小鼠經(jīng)口給予達可替尼，顯示有抗腫瘤活性。毒理研究：遺傳毒性：達可替尼Ames試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗的結(jié)果均為陰性。生殖毒性：尚未開展生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗。大鼠6個月的重復(fù)給藥毒性試驗中，雌性大鼠經(jīng)口給予達可替尼>0.5mgkg/天(以AUC計，約為人臨床劑量45mg時的0.14倍)，導(dǎo)致子宮頸和陰道的可逆性上皮萎縮，雄性大鼠經(jīng)口給予達可替尼2mgkg/天(以AUC計，約為人臨床劑量45mg時的0.6倍)，導(dǎo)致前列腺分泌降低。妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予達可替尼5mg/kg天(以AUC計，約為人臨床劑量45mg時的1.2倍)，導(dǎo)致著床后丟失的發(fā)生率增加、母體毒性、胎仔體重降低。破壞或耗竭EGFR的小鼠模型顯示EGFR在生殖和發(fā)育過程中具有非常重要的作用，包括囊胚的植入、胎盤發(fā)育、胚胎-胎仔/出生后的存活和發(fā)育等過程。小鼠模型中胚胎-胎仔或母體的EGFR信號減弱或消除可在妊娠的不同階段通過對胎盤發(fā)育過程的影響繼而阻礙胚胎植入，引起胚胎-胎仔丟失，引起存活幼仔的發(fā)育異常、早期死亡和胚胎/新生幼仔的多器官發(fā)育不良。致癌性：尚未開展達可替尼致癌性研究。
【藥物過量】無。
【藥代動力學(xué)】根據(jù)國外研究數(shù)據(jù)，在癌癥患者的達可替尼研究中，在每日一次口服本品2mg至60mg(推薦劑量的0.04至1.3倍)的劑量范圍內(nèi)，達可替尼穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度(Cmax)和穩(wěn)態(tài)AUC成比例增加。在一項實體瘤患者中進行的劑量探索臨床研究中，每日一次口服本品45mg，穩(wěn)態(tài)時的幾何平均變異系數(shù)(CV%)]Cmax為108ng/mL(35%)，AUCo-24h為2213ng·h/mL(35%)。在重復(fù)給藥后14天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，基于AUC估計的幾何平均(CV%)蓄積比為5.7(28%)。
【貯藏】30℃以下保存。
【有效期】60個月。
【生產(chǎn)廠家】德國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
【批準(zhǔn)文號】注冊證號 H20190036
【生產(chǎn)地址】德國Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany