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【警示】請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用！
【產(chǎn)品名稱】蘋果酸舒尼替尼膠囊
【規(guī)格】12.5mg*28粒
【主要成份】舒尼替尼。
【功能主治/適應(yīng)癥】適用于治療：1、不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)；2、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)；3、不可切除及轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)成年患者。
【用法用量】治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周（4/2給藥方案）。與食物同服或不同服均可。建議根據(jù)藥物在個(gè)體中的安全性和耐受性情況，以12.5mg為梯度單位增加或減少劑量�！緞┝空{(diào)整】CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如酮康唑）可增加本品的血漿濃度。如必須合并使用時(shí)，應(yīng)考慮降低本品的劑量，最小可至37.5mg，每日一次。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低本品的血漿濃度。如必須合并使用時(shí)，應(yīng)考慮增加本品的劑量，最大可至87.5mg，每日一次。
【不良反應(yīng)】最常見(jiàn)：疲乏、食欲減退、惡心、腹瀉常見(jiàn)：疲勞、乏力；腹瀉、腹痛、便秘、味覺(jué)改變、厭食、惡心、嘔吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良；高血壓；皮疹、手足綜合癥、皮膚變色、出血。潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)：左心室功能障礙、QT間期延長(zhǎng)、出血、高血壓和腎上腺功能。靜脈血栓事件；可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS）[高血壓、頭痛、靈敏性下降、精神功能改變、視力喪失]。代謝/營(yíng)養(yǎng)：厭食、無(wú)力胃腸道：腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良心血管：高血壓皮膚：皮疹、手足綜合癥、皮膚變色神經(jīng)系統(tǒng)：味覺(jué)改變實(shí)驗(yàn)室檢查異常：AST/ALT、脂肪酶、堿性磷酸酶、淀粉酶、總膽紅素、間接膽紅素、肌酐升高；低血鉀、高血鈉、左室射血分?jǐn)?shù)下降。
【禁忌】對(duì)本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過(guò)敏者禁用蘋果酸舒尼替尼膠囊。
【注意事項(xiàng)】若出現(xiàn)充血性心力衰竭的臨床表現(xiàn)，建議停藥。無(wú)充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分?jǐn)?shù)<50%以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20%的患者也應(yīng)停藥和/或減量。本品可延長(zhǎng)QT間期，且呈劑量依賴性。蘋果酸舒尼替尼膠囊應(yīng)慎用于已知有QT間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或有相應(yīng)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過(guò)緩和電解質(zhì)紊亂的患者。使用期間如果發(fā)生嚴(yán)重高血壓，應(yīng)暫停使用，直至高血壓得到控制。育齡婦女接受本品治療時(shí)應(yīng)避孕。哺乳婦女接受本品治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡決定是否停止哺乳或停止治療。未發(fā)現(xiàn)年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面。
【藥物相互作用】CYP3A4抑制劑：CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對(duì)此類酶沒(méi)有或只有最小抑制作用的合并用藥。如果必須與CYP3A4強(qiáng)抑制劑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，需要考慮降低本品劑量。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時(shí)給予CYP3A4強(qiáng)抑制劑（酮康唑），可導(dǎo)致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax和AUC0-&infin：分別增加49%和51%。舒尼替尼與CYP3A4酶系強(qiáng)抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4強(qiáng)抑制劑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，需要考慮降低本品劑量。CYP3A4誘導(dǎo)劑：CYP3A4誘導(dǎo)劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對(duì)此類酶沒(méi)有或只有最小誘導(dǎo)作用的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼，同時(shí)給予CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平），可導(dǎo)致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax和AUC0-&infin：分別降低23%和46%。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠分類D由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對(duì)妊娠產(chǎn)生不良作用。未在孕婦中對(duì)本品進(jìn)行充分的、嚴(yán)格對(duì)照的研究。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時(shí)應(yīng)避孕。在妊娠大鼠（0.3，1.5，3.0，5.0mg/kg/日劑量）和妊娠家兔（0.5，1，5，20mg/kg/日劑量）中評(píng)價(jià)了舒尼替尼對(duì)胚胎的影響。5mg/kg/日劑量時(shí)（約為人推薦日劑量[RDD]AUC的5.5倍），觀察到大鼠的胚胎死亡和發(fā)育異常的發(fā)生率明顯增加。家兔實(shí)驗(yàn)中，5mg/kg/日劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)胚胎死亡發(fā)生率明顯增加，當(dāng)劑量&ge;1mg/kg/日時(shí)（約為人推薦日劑量50mg/日時(shí)AUC的0.3倍）發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。對(duì)發(fā)育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發(fā)生率增加。家兔實(shí)驗(yàn)中，1mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC的2.7倍）劑量觀察到唇裂和腭裂。大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)劑量&le：3mg/kg/日時(shí)（約為人推薦日劑量的2.3倍）未見(jiàn)胎仔流產(chǎn)或畸形。
【老年患者用藥】接受本品治療的825例胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者中有277例（34%）年齡在65歲或65歲以上。未發(fā)現(xiàn)蘋果酸舒尼替尼膠囊年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面存在差異。
【藥理毒理】若出現(xiàn)充血性心力衰竭的臨床表現(xiàn)，建議停藥。無(wú)充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分?jǐn)?shù)<50%以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20%的患者也應(yīng)停藥和/或減量。本品可延長(zhǎng)QT間期，且呈劑量依賴性。應(yīng)慎用于已知有QT間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或有相應(yīng)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過(guò)緩和電解質(zhì)紊亂的患者。使用期間如果發(fā)生嚴(yán)重高血壓，應(yīng)暫停使用，直至高血壓得到控制。育齡婦女接受本品治療時(shí)應(yīng)避孕。哺乳婦女接受本品治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡決定是否停止哺乳或停止治療。未發(fā)現(xiàn)年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面。
【藥物過(guò)量】處理蘋果酸舒尼替尼膠囊藥物過(guò)量的方法包括一般的支持性措施。無(wú)治療本品過(guò)量的特效解毒劑。如果有臨床指征時(shí)，應(yīng)采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。已完成的臨床研究中未有本品藥物過(guò)量的報(bào)告。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，最少給藥5天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應(yīng)征象包括肌肉協(xié)調(diào)障礙、搖頭、活動(dòng)減退、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間時(shí)也觀察到死亡及相似的毒性反應(yīng)征象。
【藥代動(dòng)力學(xué)】一般在口服蘋果酸舒尼替尼膠囊給藥后6-12小時(shí)達(dá)最大血漿濃度。進(jìn)食對(duì)其生物利用度無(wú)影響。舒尼替尼及其主要代謝物的血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%。舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60小時(shí)和80-110小時(shí)。每日重復(fù)給藥后，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。劑量的61%通過(guò)糞便排泄，腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態(tài)評(píng)分對(duì)舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床相關(guān)性影響。
【生產(chǎn)廠家】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【藥品上市許可持有人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20213397
【生產(chǎn)地址】連云港市新浦區(qū)巨龍北路8號(hào)